Closes Vater William T. Close, ein Arzt und Autor, eröffnete 1960 ein Krankenhaus in Belgisch-Kongo. Glenn Close verbrachte daher ihre Jugend abwechselnd in Afrika und in Internaten wie der Choate Rosemary Hall in Neuengland. Sie besuchte das College of William and Mary in Virginia und machte ihren Abschluss in Schauspiel und Anthropologie.

Glenn Close begann ihre Schauspielkarriere in ihrem letzten College-Jahr als Theaterschauspielerin am Broadway. 1980 erhielt sie ihre erste Tony Award-Nominierung, 1982 gewann sie die erste von insgesamt drei Auszeichnungen. Im selben Jahr wurde sie für ihre erste Kinorolle in Garp und wie er die Welt sah für den Oscar als beste Nebendarstellerin nominiert. In den folgenden sechs Jahren folgten vier weitere Nominierungen, darunter unter anderem als beste Hauptdarstellerin in Eine verhängnisvolle Affäre und Gefährliche Liebschaften - gewinnen konnte sie die Auszeichnung jedoch bislang nicht. Seit den 1990ern nahm sie zunehmend auch Fernsehrollen an. Für die Hauptrolle in Der Löwe im Winter erhielt sie 2005 eine Emmy-Nominierung und gewann den Golden Globe. 2005 stieß sie zur Stammbesetzung der Krimiserie The Shield, 2008 wurde sie erneut für die Fernsehserie Damages – Im Netz der Macht mit einem Golden Globe ausgezeichnet. Für die Rolle der Star-Anwältin Patty Hewes erhielt sie außerdem 2008 und 2009 den Emmy als Beste Hauptdarstellerin in einer Drama-Serie. In der US-amerikanischen Zeichentrickserie The Simpsons sprach sie in mehreren Folgen Mona J. Simpson. Als interessant gilt auch ihr Cameo-Auftritt in Hook von Steven Spielberg. In dem Film spielt sie den männlichen Piraten, der in die Kiste gesperrt wird.